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　　化疗对胰腺癌 (PC) 和胆道癌 (BTC) 的疗效有限，迫切需要新型药物。近期，有多种与肿瘤组织无关、只针对特定基因变异的泛实体瘤药物获批。另外，也有一些专门针对 PC 和 BTC 基因突变开发的靶向药物，因此，为了了解潜在可干预的基因变异频率，《国家癌症研究所杂志》(JNCI) （影响因子：11.577）发表的这项研究针对上万例真实世界晚期 PC 和 BTC 患者进行了全面的基因组分析。

　　共有 16913 名 PC 患者和 3031 名 BTC 患者可用于CGP （至少324个肿瘤相关基因的panel）分析，并按年龄（≥40 岁或 40 岁）、MSI 状态、TMB 状态（高 ≥10 或低 10 Muts/Mb）和所选基因进行分层。BTC类型包括胆囊腺癌、壶腹腺癌、胆囊鳞状细胞癌、胆囊腺鳞癌、胆囊癌（分型不明确）和胆管腺癌。PC类型包括胰腺导管腺癌、胰腺腺泡细胞癌、胰母细胞瘤、胰腺腺鳞癌、胰腺癌（分型不明确）、胰腺胆管癌、胰腺实性假状瘤、胰腺黏液性囊腺癌、胰腺实性状瘤、胰腺腺泡细胞癌和胰腺导管内状黏液瘤。（不得不说，纳入的胆道癌和胰腺癌类型太丰富了，看来分子检测对于这些罕见亚型也很有必要哦！）

　　结果发现BRCA2、BRAF、ERBB2、CDK12 、PIK3CA、FGFR2、EGFR和其他潜在靶点的变异在整个队列中均可见，并且在特定亚群中富集，如KRAS未突变的 PC 患者中。在 BTC肿瘤突变负荷高（TMB-H）的人群中ERBB2扩增发生率在统计学上显著更高（23.3% vs 13.7%）。有意思的是在携带ERBB2扩增的 BTC 患者中观察到CDK12重排。在 40 岁以下的患者中：在 PC 患者中观察到FGFR2重排（4%）；在 BTC 患者中观察到GATA6扩增（11.1%）和BRAF重排（2.8%）、FGFR2重排 （5.6%）。详细结果展示如下：

　　研究者确定了一小部分具有非常高 TMB（50 个突变/Mb）的人群（图 5）。为了更好地了解可能导致这种高突变负担的原因，进行了突变特征分析。共有 39 个样本可评估突变特征，其中，19 个为错配修复突变特征阳性，4 个为POLE突变特征阳性（均具有已知或可能的致病性POLE突变），3个为APOBEC突变特征阳性。另有2个样本的突变特征分别与烟草和紫外线暴露相关。这些突变特征可能代表了误诊。在 11 个样本中无法识别明显的特征。

　　该研究所用的数据库是 PC 和 BTC 中最大的数据库之一，观察到PC 和 BTC 患者中多种经过验证的和新发现的靶点，并且不同亚组的基因变异频率不同，在缺乏 KRAS 突变的 PC 患者和儿童或青少年和青年人群中变异频率显著增加，此结果将有助于胰腺癌/胆道癌的常规临床实践和治疗药物的开发。