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　　TLR4信号途经对重症急性胰腺炎Treg-Thl7平衡的影响及大黄素治疗作用机制的研究.pdf

　　目的检测重症急性胰腺炎（SAP）病程中TREG／TH17平衡变化和TOLL样受体4（TLR4）信号通路对SAP病生理过程的影响，以及大黄素的治疗效应。分析TLR4信号通路是否可通过影响TREG／TH17平衡，参与SAP发生发展，以及大黄素发挥效应的作用机制，深化对SAP病理生理机制的认识。方法1、TLR4信号通路在SAP病生理机制中的作用SPF级健康雄性C57/BL小鼠40只,TLR4基因敲除小鼠40只，体重均约20G，随机数字表法随机分为4组（N20）1对照组SHAM组；2重症急性胰腺炎模型组（SAP组）3TLR4对照组TLR4SHAM组；4TLR4重症急性胰腺炎模型组（TLR4SAP组）。2、大黄素治疗SAP机制研究SPF级健康雄性C57/BL小鼠60只,体重约20G，随机数字表法随机分为3组（N20）1对照组SHAM组；2重症急性胰腺炎模型组（SAP组）；3大黄素治疗组（EMODIN组）。受试动物喂养于室温约为（2025）℃的动物实验室中，正常饲养一周，实验前禁食18H，可自由饮水。采用雨蛙素联合脂多糖小鼠腹腔内给药的方法制备小鼠SAP模型。大黄素治疗组于制作SAP模型后经腹腔缓慢注射大黄素25MG/KG体重。观察术后48小时内各组小鼠死亡率，断颈处死小鼠，采用全自动生化分析仪检测小鼠血清淀粉酶、脂肪酶水平。HE染色方法检测胰腺组织病理学改变，酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中TNFΑ、IL6、IL10水平，流式细胞术检测各组小鼠TREG及TH17比例,实时荧光定量PCR方法检测FOXP3MRNA、RORΓTMRNA、IL17MRNA的表达。结果1、TLR4信号通路在SAP病生理机制中的作用11SHAM组及TLR4SHAM组小鼠腹腔注射生理盐水后仅有部分出现活动减少，其余小鼠呼吸平稳，活动及饮水均正常，大便成形，颜色为棕黑色，对外界刺激反应正常。SAP组小鼠在注射雨蛙素及脂多糖后，即出现呼吸频率增快、被毛凌乱且无光泽、活动倦怠、进食水减少、对外界刺激反应淡漠等症状，部分小鼠甚至出现腹泻症状。TLR4SAP组小鼠造模后表现出活动减少，呼吸增快，饮水正常，被毛略显凌乱但有光泽，对外界刺激反应迟缓，未出现腹泻症状，一般状态较SAP组好转。12SHAM组及TLR4SHAM组48H内小鼠无死亡，死亡率为0％。SAP组12H、24H、48H累积死亡率分别为5、10、20。TLR4SAP组12H、24H、48H累积死亡率分别为0、5、10。SAP组48H内累积死亡率较SHAM组明显升高（P13SHAM组及TLR4SHAM组血清脂肪酶、血清淀粉酶水平比较无明显差异（P005）。SAP模型组血清脂肪酶、血清淀粉酶明显高于SHAM组（P14SHAM组及TLR4SHAM组血清中TNFΑ、IL6、IL10水平比较无明显差异（P005）。SAP组血清中TNFΑ、IL6、IL10水平显著高于SHAM组（P15SHAM组及TLR4SHAM组比较无明显差异（P005）。与SHAM组比较，SAP组TREG及TH17细胞比例均升高（P2、大黄素治疗SAP机制研究21SHAM组小鼠腹腔注射生理盐水后仅有部分出现活动减少，其余小鼠呼吸平稳，活动及饮水均正常，大便成形，颜色为棕黑色，对外界刺激反应正常。SAP组小鼠在注射雨蛙素及脂多糖后，即出现呼吸急促、被毛凌乱且无光泽、活动倦怠、进食水减少、对外界刺激反应淡漠等症状，部分小鼠甚至出现腹泻症状。EMODIN组小鼠造模后表现出活动明显减少，呼吸增快，被毛竖立无光泽，对外界刺激反应迟缓，24H后较SAP组小鼠一般状态明显好转。22SHAM组48H内小鼠无死亡，死亡率为0。SAP组12H、24H、48H累积死亡率分别为5、10、20。EMODIN组12H、24H、48H累积死亡率分别为0、0、10。SAP组48H内累积较SHAM组明显升高（P23SAP模型组血清脂肪酶、血清淀粉酶明显高于SHAM组（P24SAP组血清中TNFΑ、IL6、IL10水平高于SHAM组（P25SAP组TREG及TH17细胞比例较SHAM组均升高（P结论1、SAP病生理过程中TREG与TH17细胞比例及功能活性升高，且以TH17细胞尤为显著，导致TREG/TH17失衡，引发细胞因子TNFΑ、IL6、IL10及血清淀粉酶、脂肪酶水平升高，加重了胰腺病理损害，提高了小鼠的死亡率，从而TREG/TH17失衡可能是导致机体免疫平衡紊乱，加重SAP严重程度的重要原因之一。2、TLR4信号通路可通过影响TREG、TH17细胞比例及功能活性，致使TREG/TH17失衡，参与SAP免疫平衡紊乱的发生发展。3、大黄素能明显降低细胞因子TNFΑ、IL6、IL10及血清淀粉酶、脂肪酶的水平，减轻胰腺病理损害，降低了小鼠的死亡率，同时能够降低TREG及TH17比例及功能活性，调节TREG/TH17平衡，改善机体免疫平衡紊乱，从而达到治疗SAP的效果。

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